طبقه بندی بیماری های متابولیک

الف-طبقه بندی

طبقه بندی بیماریهای متابولیک بسیار متنوع است ولی بطور کلی به سه گروه اصلی تقسیم بندی می شوند:

1-Intoxication type: این گروه از بیماریها مشتمل بر اختلال درمسیرهای متابولیکی واسطه ای میباشند که موجب تجمع  مواد توکسیک ماقبل از بلوک آنزیمی می شوند و شامل آمینو اسیدوپاتی ها، اغلب ارگانیک اسیدمی ها،اختلالات سیکل اوره،بعضی از اختلالات کربوهیدرات مانند گالاکتوزمی و عدم تحمل ارثی فروکتوز، اختلال در متابولیسم فلزات سنگین و پورفیری می باشد.

علائم این گروه، مشابه بوده  و از ابتدا با یک دوره بی علامت وسپس  نشانه های Intoxicationمانند استفراغ،لتارژی ،کما،نارسایی کبد و .. تظاهر می نماید. تشخیص این بیماریها با کروماتوگرافی  آمینو اسیدهای پلاسما و ادرار و ارگانیک اسیدهای ادراری ممکن می باشد. اغلب این بیماریها در صورت مداخله به موقع قابل درمان می باشند و پایه درمان آنها رژیم درمانی مناسب است. در موارد حاد نیاز به تجویز کارنیتین،بنزووات و ویتامینها جهت دفع متابولیتهای توکسیک می باشد. نقائص سنتز یا کاتابولیسم نوروترانسمیترها نیز در این گروه طبقه بندی می شوند.

 

2-Energy deficient type: علائم این گروه از بیماریهای متابولیک ناشی از تولید ناکافی انرژی یا عدم توانایی استفاده از انرژی بواسطه نقص در کبد،میوکارد،عضله یا مغز است. براساس فیزیوپاتولوژی به دو دسته  سیتوپلاسمیک و میتوکندریال تقسیم بندی میشوند. علائم اصلی گروه  سیتوپلاسمیک، معمولا هیپوگلیسمی ( اختلالات گلیکوژنولیز،ا گلوکونئوژنز،هیپرانسولینیسم ) است. اختلال متابولیسم کراتین و مسیر پنتوز نیز در گروه سیتوپلاسمک قرار می گیرند.

 در گروه میتوکندریال  ( کمبود پیرووات کربوکسیلاز،پیرووات دهیدروژناز، نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب،اختلال سیکل کربس و زنجیره تنفسی میتوکندری ) لاکتیک اسیدمی علامت غالب است .  این بیماران معمولا با اختلال رشد،هیپوگلیسمی های شدید،لاکتیک اسیدمی ،هیپوتونی،میوپاتی،نارسایی قلبی،آریتمی،دیس مورفیسم،مالفورماسیونهای مادرزادی ،کلاپس قلبی عروقی و مرگ ناگهانی مراجعه  می نمایند. گروه همراه با هیپوگلیسمی معمولا درمان پذیر است اما برای  گروهی که با لاکتات بالا تظاهر می نمایند،  بجز مواردی از نقائص اکسیداسیون اسیدهای چرب، اغلب درمانی وجود ندارد.

 

3-Complex molecule disorders: این گروه با نقص در سنتز یا کاتابولیسم مولکولهای کمپلکس تظاهر می نمایند و علائم آنها عمدتا دائمی،پیشرونده و برخلاف دو گروه قبلی، غیر وابسته به شرایط جسمی و نوع تغذیه بیمار است و نیاز به اقدامات اورژانسی ندارند. تمام اختلالات لیزوزومال،پراکسیزومال ،نقائص مادرزادی سنتز کلسترول و اختلال در ترافیک داخل سلولی ( مانند نقص مادرزادی گلیکوزیلاسیون مولکولها یا CDGو کمبود ( α-1-antitrypsin  در این دسته قرار دارند.

 

ب- تظاهرات بالینی و آزمایشگاهی شایع

1-اختلالات نورولوژیک:  تظاهر دو گروه Intoxicationو کمبود انرژی، اغلب با لتارژی و کما می باشد. در گروهIntoxicationمعمولا یک دوره بی علامت وجود دارد که بسته به نوع اختلال، طول مدت آن متغیر است. پس از یک دوره بی علامت نشانه هایی چون بی اشتهایی ،بیحالی و کاهش سطح هوشیاری ظاهر می گردد و بدنبال آن اختلال تنفسی و ریتم قلب،برادیکاردی،هیپوترمی،تغییر تون عضلانی، حرکات غیر ارادی، ترمور ،پرشهای عضلانی،تشنج ، اپیستوتونوس و نهایتا کما با تون عضله نرمال یا بالا که مشخصه کمای متابولیک است،  پدیدار می شود.

در گروه با کمبود انرژی،  تظاهرات حاد به شدت گروه Intoxicationکمتر دیده می شود. لتارژی و کما نادر بوده و جزو علائم اولیه نمی باشد. در اغلب موارد، دوره بی علامت وجود ندارد. هیپرلاکتیک اسیدمی با یا بدون اسیدوز متابولیک بسیار شایع بوده و برای بیمار قابل تحمل است و غالبا در کنار آن علائم کبدی و قلبی نیز مشاهده می گردد.  این گروه  از اختلالات متابولیکی با هیپوتونی ژنرالیزه،اختلالات پیشرونده نورولوژیکی و گاهی دیسمورفیسم و مالفورماسیون  تظاهر می کنند. البته بایستی توجه داشت که  در تمام موارد انسفالوپاتی، متابولیک اسیدوز یا هیپرآمونیومی وجود ندارد بعنوان مثال در هیپرگلیسینمی غیر کتوتیک ،کمبود کوفاکتور مولیبدن یا کمبود سولفیت اکسیداز. بنابر این عدم اسیدوز یا هیپرآمونیومی، رد کننده اختلال متابولیک نیست.

2-تشنج : تشنج بصورت ایزوله در بیماریهای متابولیک بسیار نادر است و تنها  در تشنج وابسته به پیریدوکسین،   فولینیک اسید،  بیوتین و سوءجذب مادرزادی منیزیم دیده می شود که همگی درمان پذیر هستند. در حالی که در سایر بیماریهای متابولیک، تشنج اغلب با هیپوگلیسمی ،کاهش سطح هوشیاری و کما همراه می باشد.

3-هیپوتونی:هیپوتونی علامت شایعی می باشد اما به صورت ایزوله در اختلالات متابولیک، نادر است. شدیدترین فرمهای هیپوتونی معمولا در هیپرلاکتیک اسیدمی ها،اختلالات زنجیره تنفسی،اختلالات سیکل اوره ،اختلالات پراکسیزومال،کمبود سولفیت اکسیداز و برخی ارگانیک اسیدوریها دیده می شود.

4- دیسمورفیسم ومالفورماسیونها:برخی از بیماریهای متابولیک با دیسمورفیسم صورت با یا بدون دیسپلازی یا مالفورماسیون تظاهر می کند که معمولا در گروه 2 یا کمبود انرژی ( مانند گلوتاریک اسیدوری تیپ2،کمبود CPT-II، اختلالات زنجیره تنفسی و لاکتیک اسیدمی مادرزادی ) دیده می شود یا متعلق به گروه 3 یا اختلال سنتز و کاتابولیسم مولکولهای کمپلکس ( مانند سندروم زلوگر، کندرودیسپلازی نقطه ای،CDG ، اختلالات لیزوزومال و نقص سنتز کلسترول) می باشد.

5-  تظاهرات کبدی: به چهار فرم ممکن است دیده شود:

-هپاتومگالی و هیپوگلیسمی: مانند GSDتیپ 1 و3 ،نقائص گلوکونئوژنز و هیپرانسولینیسم شدید

-نارسایی کبدی : که بصورت زردی،افزایش ترانس آمینازها،نکروز سلولهای کبدی،هیپوگلیسمی و آسیت تظاهر می نماید. مانند عدم تحمل ارثی فروکتوز،گالاکتوزمی،تیروزینمی تیپ1،هموکروماتوز نوزادیو اختلالات زنجیره تنفسی.

-زردی کلستاتیک: مانند کمبود α-1-antitrypsin،نقائص متابولیسم اسیدهای صفراوی و کلسترول،  اختلالات پراکسیزومال،نیمن پیک C، GSDتیپ4 و CDG.

-هپاتواسپلنومگالی : تظاهر عمده اختلالات لیزوزومال می باشد


6-تظاهرات قلبی:کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک  که اغلب همراه با هیپوتونی و ضعف عضلانی می باشد، عمدتا در اختلالات زنجیره تنفسی،نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب  و بیماری پمپه دیده میشود. در بعضی انواع CDG، ممکن است نارسایی قلبی ناشی از پریکاردیال افیوژن،تامپوناد یا کاردیومیوپاتی دیده شود. گاهی علائم قلبی تنها بصورت آریتمی یا اختلالات سیستم هدایتی مانند بلوکAVیا بلوک شاخه ای دیده می شود که در نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب زنجیره بلند شایع است.

7-هیپرآمونیومی:   انسفالوپاتی حاد، تابلوی اصلی افزایش آمونیاک است و در راس تشخیصهای افتراقی، اختلالات سیکل اوره و ارگانیک اسیدوریها قرار دارند. زمان بروز هیپرآمونیومی کلید تشخیصی در برخی از بیماریهاست. بعنوان مثال در کمبود پیرووات کربوکسیلاز و گلوتاریک اسیدوری تیپ2 ممکن است در 24 ساعت اول، عمر هیپر آمونیومی ظاهر شود. در حالی که در اختلالات سیکل اوره معمولا پس از 24 ساعت اول و بدنبال تغذیه،  افزایش آمونیاک مشاهده می شود. بایستی توجه داشت که هیپرآمونیومی مختص بیماریهای متابولیک نبوده، ممکن است در نوزادان نارس،ثانویه به آسفیکسی،هرپس مادرزادی و اختلال کارکرد کبد هم دیده شود.


8- اسیدوز متابولیک: یافته شایع  بسیاری از بیماریهای متابولیک است و با افزایش شکاف آنیونی(AG ≥16 )همراه می باشد. ارگانیک اسیدوریها و بیماریهای همراه با کمبود انرژی مانند نقص در مسیر متابولیسم  پیرووات  و نقائص زنجیره تنفسی جزو علل اصلی اسیدوز می باشند. سنجش نسبت Redoxسیتوپلاسمی با نسبت لاکتات/پیرووات بدست می آید که چنانچه نرمال باشد(≤25 )، کمبود پیرووات دهیدروژناز یا اختلالات گلوکونئوژنز مطرح است و نسبت بالاتر از 25 به نفع کمبود پیرووات کربوکسیلاز یا نقص زنجیره تنفسی می باشد.


9-هیپو گلیسمی : در اغلب اختلالات متابولیسم پروتئینها،کربوهیدراتها و اسیدهای چرب، کاهش قند خون مشاهده می گردد که در راس آنها به GSDمی توان اشاره کرد. وجود یا عدم کتوز به افتراق این بیماریها کمک می نماید. معمولا –و نه همیشه-  در اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب،  هیپوگلیسمی در غیاب کتوز رخ می دهد

 

پ-  روشهای تشخیصی

در برخورد با هر بیمار مشکوک  به بیماری متابولیک انجام  یک سری از آزمایشات ضروریست که بدین شرح می باشد:

1-تست ادرار: بوی ادرار در برخی از اختلالات می تواند به تشخیص کمک نماید مانند بوی شربت افرا در MSUDیا بوی عرق پا در ایزووالریک اسیدمی و گلوتاریک اسیدوری تیپ2. کتون ادرار یکی دیگر از معیارهاییست که به تشخیص افتراقی کمک می نماید. وجود کتون در ادرار در دوره نوزادی همیشه غیر طبیعیست و در صورت وجود، باید به بیماری متابولیک شک نمود. با تست DNPH، وجود کتواسیدها را در ادرار می توان ثابت نمود که درصورت ابتلا به  MSUDمثبت می شود. وجود مواد احیا کننده در ادرار نیز یکی دیگر از نشانه های وجود بیماری متابولیک است.

2-  تست خون: افزایش یا کاهش قند نشانه شایعی در بیماریهای متابولیک می باشد. اسیدوز متابولیک یکی دیگر از این یافته های شایع است که در کنار سایر نشانه ها می تواند در افتراق انواع بیماریهای متابولیک کمک کننده باشد.  اغلب ناشی از افزایش لاکتات یا سایر اسیدهای آلی غیر طبیعی می باشد. بایستی توجه داشت که نرمال بودن PH، رد کننده افزایش لاکتیک اسید خون  نیست.

در هر کودک مشکوک به بیماری متابولیک بایستی لاکتات و آمونیاک خون اندازه گیری شود. افزایش آمونیاک به تنهایی  در اغلب موارد با آلکالوز متابولیک همراه است و همراهی آن با اسیدوز دال بر وجود ارگانیک اسیدوری است. در هر بیمار با لاکتات بالا، سنجش  پیرووات و اجسام کتونی ( 3-هیدروکسی بوتیرات و استواستات ) پلاسما ضروریست، زیرا نسبت لاکتات/پیرووات و 3-هیدروکسی بوتیرات/استواستات در تشخیص افتراقی علل کمبود انرژی میتواند کمک کننده باشد.

سنجش  تستهای کبدی، اسید اوریک،کلسیم و سلولهای خونی نیز در تمام بیماران لازم است.

3-بررسیCSF  در هر بیمار مشکوک به بیماری متابولیک، یکی از اجزای تشخیصی می باشد. در صورت عدم امکانات کافی آزمایشگاهی نمونه  CSFرا جهت مطالعات تکمیلی بعدی باید در 20-  درجه فریز نمود.


بر اساس اینکه در بررسیهای  اولیه آزمایشگاهی فوق، کدام یافته  در بیمار نشانه غالب باشد، بیماریهای متابولیک به 5 زیرگروه دیگر دسته بندی می شوند :

I- کتوز : در گروه Intoxicationباید به  MSUDاشاره نمود.

II- کتواسیدوز ( +/- هیپرآمونیومی): در گروه Intoxication، اغلب ارگانیک اسیدوریها در این دسته قرار میگیرند که در بیشتر موارد با هیپرآمونیومی نیز همراهی دارند. در برخی از آنها ممکن است هیپوگلیسمی همراه با اسیدوز غالب باشد که در این موارد معمولا یا  کتوز وجود ندارد یا خفیف است مانند نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب که در گروه کمبود انرژی می باشد.

III– اختلالات نورولوژیک گروه کمبود انرژی: علائم این دسته متغیر است اما معمولا بصورت علائم  نورولوژیک می باشد. در اغلب موارد با افزایش لاکتات  همراه است و ممکن است با کتوز همراهی داشته باشد..

IV- اختلالات نورولوژیک گروه Intoxication:این گروه به دو زیرگروه دیگر طبقه بندی می شود:

a    IV:  هیپرآمونیومی  بدون کتواسیدوز:  عمدتا شامل اختلالات سیکل اوره است که برخلاف ارگانیک اسیدوریها کتونوری ندارند و تنها با آمونیاک بالا تظاهر می نمایند . در مراحل پیشرفته ممکن است اسیدوز لاکتیک نیز وجود داشته باشد. ممکن است کمبودCPT-II  و کمبود آنزیم کارنیتین ترانس لوکاز که جزو اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب هستند نیز تنها با هیپرآمونیومی تظاهر نموده و با اختلال سیکل اوره اشتباه شوند.

b    IV:  بدون هیپرآمونیومی و بدون کتواسیدوز: مهمترین بیماری های  این گروه  شامل هیپرگلیسینمی غیر کتوتیک (NKH)  ،کمبود سولفیت اکسیداز و اختلالات پراکسیزومال می باشند.   بعضی از اختلالات زنجیره تنفسی نیز ممکناست تنها با مشکلات نورولوژیک بدون اسیدوز لاکتیک تظاهر نماید. همچنین کمبود  نوروترانسمیترها، نقائص مسیر بیوسنتز کلسترول و سندرومهای CDG  نیز در این گروه قرار می گیرند. گاه ممکن است اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب نیز بدون افزایش آمونیاک و بدون اسیدوز تظاهر نمایند.

V-  هپاتومگالی و نارسایی کبدی:  اختلالات متابولیک این گروه نیز بسته به علائم همراه با مشکل کبدی به 4 زیرگروه طبقه بندی می گردند:

   aV-  همراه با هیپوگلیسمی راجعه و اسیدوز: مانندGSD تیپ 1 و 3، فروکتوزمی، اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب

   bV-همراه با زردی، نارسایی کبدی و اسیدوز: گالاکتوزمی، فروکتوزمی، تیروزینمی تیپ 1، هموکروماتوز نوزادی و اختلالات زنجیره تنفسی در این گروه قرار دارند.
   cV-همراه با زردی و بدون اسیدوز:  کمبودα-1-antitrypsin،اختلالات مادرزادی متابولیسم اسیدهای صفراوی و سنتز کلسترول، نیمن پیک C، موالونیک اسیدوری و سندرمهای  CDG

   dV-هپاتو اسپلنومگالی  بدون اسیدوز:  عمده بیماریها مربوط   به ملکولهای کمپلکس در این دسته قرار دارند مانندموکوپلی ساکاریدوزیس، نیمن پیک تیپ A، سیالیدوز تیپ2، بیماری I-Cell، گالاکتوسیالیدوز و سندرومهای CDG


در مجموع علیرغم تمام تمهیدات فوق ممکن است دستیابی به تشخیص قطعی مقدور نباشد یا بیماری پیشرونده بوده و موجب مرگ زودرس بیمار گردد. در این موارد توصیه می شود جهت کمک به خانواده به منظور پیشگیری از تولد مورد مبتلای دیگر، پیش از مرگ یا طی 4 ساعت اول پس از مرگ کودک، نمونه های زیر جهت نیل به تشخیص قطعی و انجام PNDگرفته و نگهداری شود :

1-  3 تا 5 سی سی نمونه خون هپارینه که پلاسمای آن جدا و  فریز شود.

2-  3 تا 5 سی سی نمونه خون با EDTAدر یخچال نگهداری گردد (نبایستی فریز شود!)

3-  2 تا 3 قطره خون خشک شده بر روی کاغذ فیلتر یا گاتری

4-  ادرار استریل فریز شده

5-بیوپسی پوست در محیط کشت مخصوص برای فیبروبلاست. چنانچه در دسترس نباشد می توان ازمحیط کشت ویرال یا نرمال سالین نیز استفاده نمود. نمونه بایست در شرایط استریل گرفته و در یک محفظه استریل نگهداری شود. نمونه بیوپسی نباید فریز شود.

6-بیوپسی از عضله به حجم 1 سی سی که بایستی بلافاصله در نیتروژن مایع یا یخ خشک فریز گردد تا برای آنزیمولوژی، هیستولوژی و بررسی DNAمورد استفاده قرار گیرد.

7-بیوپسی کبد به میزان 1 سی سی که بایستی بلافاصله در نیتروژن مایع یا یخ خشک فریز گردد تا برای آنزیمولوژی،